Отечественные препараты аллергенов – приоритет аллергологов Украины

Домашня / Популярні статті / Отечественные препараты аллергенов – приоритет аллергологов Украины

Б.М. Пухлик, С.П. Дзюбенко, В.Н. Гонько, С.В. Лановая

(Ассоциация аллергологов Украины, Винницкое предприятие “Иммунолог”, Украина)

Любая страна становится или остается независимой, если опирается на отечественную экономику, местного производителя, создает ему определенные преференции и защищает. Данная статья, естественно, не будет никоим образом касаться политики, а только определенных аспектов медицины, конкретно, аллергологии, однако мы хотели бы начать именно с этого чрезвычайно важного и, к сожалению, далеко не всеми в Украине разделяемого факта.

Однако обратимся к проблеме. Глобальное распространение аллергических заболеваний (АЗ) – главный фактор повышенного внимания к этому заболеванию среди мирового сообщества [11,16]. В соответствии с данными мировой литературы, частота АЗ в мире колеблется от 20 до 40% и причины этого явления многообразны [5,19]. Мы, как никто в Украине и даже в мире, располагаем данными динамического изучения распространенности  АЗ в одном регионе Украины  ( Винницкой области) за более, чем 30 лет. Область расположена в центре страны, объединяет аграрное и промышленное производство, и в популяционной структуре существенно не отличается от среднеукраинской. Поэтому, располагая  и соответствующими данными мировой литературы,  мы приведем  данные по Украине, полагая, что для наших врачей и ученых это будет гораздо важнее – табл.1.

                                                                                     Таблица 1.

Динамика распространенности основных АЗ среди населения Винницкой области в 1981 – 2014 годах (охвачено свыше 110 тыс. чел).

Заболевания 1981-1982 г.г. 1991-1992 г.г. 2013-2014 г.г.
Бронхиальная астма 1,35 2,50 5,67
Аллергический ринит (поллиноз и круглогодичный ринит) 0,42 1,01 10,52
Аллергические дерматиты 1,97 3,17 5,68
Инсектная аллергия 0,14 0,36 1,93
Лекарственная аллергия 2,15 2,24 3,16
Всего 6,03 9,28 26,96 ˡ

       Примечание 1: данные получены при обследовании молодежи.

Эти показатели в десятки раз превышают официальные данные о распространенности АЗ в Украине. Важным следствием такой высокой распространенности АЗ является необходимость активного выявления больных (а не только по самообращению пациентов, как  происходит сейчас) и эффективного их лечения. Все это требует наличия в Украине препаратов аллергенов, которые бы были:

а) широко используемыми;

б) доступными по цене;

в) специфичными для нашего населения, исходя из конституциональных и климато-географических факторов;

г) удовлетворительными по качеству.

Можно считать, что аллергодиагностика берет свое начало в 1869 г., когда английский доктор Чарльз Блэкли оцарапал кончиком гвоздя кожу предплечья своей руки, и, растерев на месте царапины небольшую шепотку пыльцы злаковых трав,обнаружил появление волдыря в месте царапины [1].

Считается, что первыми метод аллерген-специфической иммунотерапии (СИТ) предложили в 1911 г. англичане Леонард Нун и Джон Фримен, опубликовав в журнале «Lancet» сведения о лечебном применении СИТ у 20 больных сенной лихорадкой. Нун и Фримен работали в лаборатории одного из ведущих бактериологов Англии Алмрота Райта — энтузиаста вакцинотерапии. Возможно, именно это помогло им разработать методику препаратов для СИТ [10].

С 1991 года Украина, став независимой, осталась без препаратов аллергенов, которые производились в России. С целью ликвидации такой угрозы для отечественной аллергологии в 1993 году было создано ООО «Иммунолог», которое провело теоретические изыскания, литературный поиск, доклинические испытания на животных, составление нормативной документации и в 1994 году зарегистрировало первые два наименования препаратов аллергенов. В дальнейшем их число было доведено до 200 (один из крупнейших ассортиментов в Европе).

А. При потенциальном наличии в Украине 9 млн болеющих АЗ- число вытекает из экстраполяции вышеприведенных данных (мы исходим также из того, что сейчас в стране насчитывается гораздо менее 40 млн населения, с учетом анексии Крыма, эмиграции населения, отсутствия переписи и пр.). По данным, которыми мы располагали в прошлом (сведения от главных аллергологов регионов, учета реализации собственных препаратов), аллергодиагностикой охватывалось в год 150 – 200 тыс. населения, лечения методом СИТ – до 20 тыс. больных. Мы не знаем, насколько эти цифры дополняли заходящие на украинский рынок импортные производители аллергенов, но полагаем, что их доля весьма незначительна (причины ниже).

Таким образом, можно констатировать, что охват потенциально существующих в Украине болеющих АЗ аллергодагностикой не превышает 2%, а получающих СИТ – 0,2%. Мы заранее согласны с тем, что далеко не всем страдающим АЗ необходима СИТ (в лучшем случае – 30%), но и тогда доля нуждающихся в этом методе и получающих его не превышает  1%.

Что же касается аллергодиагностики (здесь мы говорим лишь о кожном методе), то, на наш взгляд, учитывая то, что на приеме у аллерголога, ориентировочно, на 1 больного с истинными АЗ приходятся 2 человека с ложным представлением об аллергии, то вышеприведенную нами цифру в 2% следует разделить на 3, т.е., более реальной для представления об охвате кожным аллергологическим обследованием, станет цифра в 0,7% от потенциально требующих аллергодиагностики. Естественно, обе цифры удручающие.

Если у кого-то есть мнение, что нами не учтены обследованные лабораторно, то, во-первых, это – относительно небольшая доля населения страны. Во-вторых, эти методы весьма разнообразны и, как правило, стоят гораздо больше кожного тестирования, имеют ряд изъянов и, главное, не могут быть использованы как основание для проведения СИТ, т.е. все равно впоследствии должно быть проведено кожное тестирование. Немаловажно и то, что практически все лабораторные сети в Украине  зарубежного происхождения, т.е. выводят средства из нашей страны и тем самым уничтожают отечественную лабораторную службу.

Б. Ценовая политика. Вопрос этот очень непростой в стране, где, по данным ООН, большинство населения проживает ниже черты бедности, производство в значительной степени ориентировано на импорт медицинского и технологического оборудования. То есть, отечественный производитель, понимая, что дорогостоящие препараты у него не приобретут, тем не менее, должен вкладывать достаточные средства в технологию производства, чтобы обеспечить высокое качество выпускаемых препаратов аллергенов, отвечающее современным международным требованиям.

В данной статье нет места для детализации этих жизненно важных вопросов для производителя, однако нельзя не сказать, что в настоящее время препараты Винницкого ООО “Иммунолог” в разы дешевле, нежели зарубежные аналоги. В связи с этим, как мы указывали выше, последние чрезвычайно мало востребованы отечественными больными, тем более, что их качество, судя по данным наших внутренних исследований, достоверно не отличается от отечественных. Здесь же стоит указать, что лабораторные исследования гиперчувствительности с помощью диагностических панелей также значительно дороже кожных проб, что существенно для отечественного пациента.

В.Специфичность. Как мы многократно указывали [12], каждая большая страна должна иметь аллергены, изготовленные из собственного сырья, так называемые «региональные», которые содержат многообразный антигенный состав, включая сочетание с ксенобиотиками (разного роды пыль, химические вещества и пр.) с которыми разными способами контактирует проживающий в Украине человек. Тем более, что Украина расположена (учитывая временный  уход Крыма и частично – Донбасса) в 4-5 климато-географических зонах.

С целью создания максимальной специфичности аллергенов на предприятии “Иммунолог” существуют такие подходы [12,13]:

1) сбор сырья для аллергенов из разных климато-географических зон Украины и их смешивание, либо целенаправленное изготовление серий для соответствующих регионов;

2) смешивание сырья, собранного в разные годы (за 3 года);

3) мониторинг состава выпускаемых аллергенов (соотношение в них наличие  мажорных и минорных составляющих, молекулярные массы которых соответствуют  описаным в литературе). При этом мы считаем, что именно наличие  как мажорных, так и минорных аллергенов придает специфичность выпускаемым препаратам, ибо больной АЗ сенсибилизируется экзоаллергенами именно такого состава. При этом также нужно понимать, что понятия «специфичность», «региональность» касаются не только пыльцевых, но и прочих аллергенов:  пищевых, бытовых, эпидермальных и др.[12].

4) с целью улучшения стандартизации продукции, предприятие «Иммунолог» активно работает над разработкой метода определения профиля белков во всех препаратах аллергенов, выпускаемых здесь. На предприятии созданы СПП (стандартные препараты предприятия), в которых определяется профиль белков методом электрофореза в полиакриламидном геле с добавлением додецилсульфата натрия. В дальнейшем, производственные серии препаратов будут сравниваться по профилю белков с соответствующим СПП, которые должны быть идентичными, то есть, будет прослеживаться воспроизводимость продукта от серии к серии.

Поскольку, на наш взгляд, зарубежные производители аллергенов, стремясь проникнуть на рынки других стран и понимая, что их препараты в странах с иными климато-географическими и антропогенными характеристиками будут проигрывать в плане специфичности препаратам, изготовленным из местного сырья, стали делать акцент ( и соответствующую рекламу) на соотношение в препаратах мажорных и минорных аллергенов, т.е. на вопросах молекулярной аллергологии.

Появление ее в конце 1980-х годов  произошло благодаря внедрению ДНК-технологий, в результате чего удалось охарактеризовать и клонировать молекулы аллергенов и определить аллергенные детерминанты при различных АЗ [7,8]. Молекулярная диагностика это- подход, используемый для картирования аллергенной сенсибилизации пациента на молекулярном уровне с применением очищенных натуральных или рекомбинантных молекул (компонентов аллергена) вместо экстрактов. Молекулярная диагностика аллергии (если она доступна) может рассматриваться в качестве стандарта клинической практики в случае поливалентной сенсибилизации, размытой клинической симптоматики и/или нечеткого паттерна сенсибилизации. При моновалентной сенсибилизации и очевидной клинической картине молекулярная диагностика аллергии не дает никаких дополнительных преимуществ по сравнению с традиционными тестами.

Согласно международным рекомендациям, на первом этапе диагностики аллергии проводится всесторонний анализ клинических данных, на втором этапе выполняются кожные или in vitro-тесты на выявление специфических IgE. Молекулярные технологии служат третьим этапом диагностики. К ним прибегают в том случае, если результаты обследований на первом и втором этапах не позволяют сделать окончательных выводов. Как правило, диагностики первого и второго этапа бывает достаточно для того, чтобы установить природу аллергии [7,8,11,12].

Нельзя не упомянуть и о том, что предприятие “Иммунолог”, понимая, что обследование больных должно предусматривать законченный характер, создало 2 вида компакт-ланцетов (ланцеты для прик-теста ЛПТ-1 и ЛПТ-2), не имеющих прямых аналогов за рубежем. Причем, благодаря конструкции и технологии ротационного прик-теста, результаты тестирования приближаются к результатам скарификационного теста, который, как известно, после внутрикожного теста является наиболее чувствительным, но очень неспецифичным и не унифицированным. Тем не менее, отечественный ротационный прик-тест по признаку специфичности практически не уступает скарификационному тесту, не имея его такого недостатка, как неспецифическая составляющая [9]. Позже с тем, чтобы упростить этот тест, был создан 5-и иголочный компакт-ланцет, не требующий вращения при проведении теста. На предприятии функционирует система менеджмента качества в соответствии с требованиями ISO 13485 (система управления качества для медицинских изделий).

Стремясь к тому, чтобы минимизировать импорт, предприятие “Иммунолог” изыскал продаваемые в Украине флаконы и их укупорку, а также разработал оригинальные красочные упаковки для разных видов собственной продукции. Все выпускаемые продукты предприятия достаточно давно позитивно восприняты аллергологами Украины и широко ими используются.

Учитывая экономические сложности, к сожалению, такие ноу-хау отечественного предприятия, как сухонанесенные на копья ланцетов  аллергены для скриннинга, наборы для диагностики лекарственной аллергии и некоторые другие изделия, сняты с производства. Возможно, улучшение экономической ситуации в стране, “вернет к жизни” эти важные продукты.

Нельзя не отметить, что при самом активном участии предприятия “Иммунолог” в Виннице около 20 лет с успехом проводятся ежегодные научно-практические конференции аллергологов, предприятие также поддержало проведение 2-х съездов аллергологов, постоянно издает вспомогательные материалы для врачей и на его базе находится «штаб-квартира» Ассоциации аллергологов Украины. То есть, по-сути, “Иммунолог” является службообразующим предприятием.

Есть еще один важный аспект, в который мы бы хотели внести ясность. Речь идет о применении для пероральной СИТ сахарных драже, изготовленных по технологии, не имеющей мировых аналогов. Согласно инструкции, они помещаются под язык, т.е. этот метод можно рассматривать и как подъязычную СИТ (СЛИТ). Он, на наш взгляд, имеет ряд преимуществ перед СЛИТ водно-глицериновыми растворами аллергенов за счет: значительно более длительного контакта аллергена с иммунокомпетентными клетками лимфоглоточного кольца; учитывая научные доказательства [14 и др.], о том, что наибольшее количество дендритных клеток, т.е. антигенпрезентирующих и активизирующих толерогенные Т-клетки, в ротовой полости находится не под языком, а в вестибулярной части полости рта, которую хорошо достигает слюна, обогащенная аллергеном из драже. В дальнейшем аллерген проглатывается и попадает в кишечник, где контактирует с иммунокомпетентными клетками пейеровых бляшек. То есть, по-сути, наш подход, с одной стороны, принципиально не отличается от традиционной СЛИТ. С другой стороны, в отличие от него, он позволяет гораздо более длительно, нежели у водно-глицериновых капель, контактировать с пероральными иммунокомпетентными клетками.

Необходимо также отметить, что вышеописанная технология является гораздо более сложной, нежели изготовление водно-глицериновых растворов аллергенов. Но и последняя в Украине существует, проводится законно в условиях производственной аптеки, которая изготовляет водно-глицериновые растворы аллергенов для конкретных больных по рецептам  аллергологов, исходя из гиперчувствительности больных (а не стандартными неиндивидуализированными составами, как зарубежные производители).

Завершая настоящую статью, в доказательство успешности аллергодиагностики и последующей СИТ отечественными аллергенами, мы бы хотели привести ретроспективные результаты (высший уровень научной доказательности) применения СИТ в ряде областей Украины (по материалам аллергологов Л.М.Адарюковой, Л.П.Бибиковой, О.Л.Бобело, Р.Р.Головин, В.А.Клименко, А.В.Ковпак, В.Ф.Правдивой, С.М.Пухлика, Б.А.Стремедловского, Н.M.Сурковой, Э. А.Турицы,  О.В.Чирки). Здесь приведен лишь анализ, сделанный  через 5 лет после начала проведения СИТ, хотя мы располагаем результатами, полученными и через 3, и через 4 года.

Таблица 2

Результаты СИТ через 5 лет после  ее проведения.

АЗ Взрослые/дети Способ СИТ Всего

боль-ных

Высокая эффектив-ность лечения Средняя эффективноть

лечения

Лечение мало-

или неэффек-тивно

абс % абс % абс %
БА Взрослые Парентеральный  202 131 64,85 50 24,75 21 10,40
Дети Парентеральный 43 29 67,44 12 27,91 2 4,65
Взрослые Драже 112 64 57,14 39 34,82 9 8,06
Дети Драже 41 27 65,85 11 26,83 3 7,32
П Взрослые Парентеральный `142 97 68,31 40 28,17 5 3,52
Дети Парентеральный 89 59 66,29 25 28,09 5 5,62
Взрослые Драже 123 79 64,23 35 28,45 9 7,32
Дети Драже 131 86 65,65 40 30,53 5 3,82
АР Взрослые Парентеральный 89 55 61,80 27 30,34 7 7,86
Дети Парентеральный 21 13 61,90 7 33,33 1 4,77
Взрослые Драже 32 21 65,62 9 28,12 2 6,26
Дети Драже 105 70 66,66 29 27,62 6 5,72

Примечание: БА – бронхиальная астма, П- поллиноз, АР – круглогодичный аллергический ринит.

Как видно из таблицы 2, негативные результаты СИТ через 5 лет наблюдения стали регистрироваться с низкой частотой – 3,52-10,40%. Важно, что если через 3 года наблюдений отличные результаты СИТ  колебались в пределах 50,0-63,93%,  то через 4 года такие высокие результаты (а это, по сути, состояние практического здоровья в отношении АЗ)  в 50,49 – 67,92%, то через 5 лет они у всех больных (независимо от возраста и вида АЗ) колебались с частотой 57,14 – 66,66%.

 Использовав расчетные данные о распространенности АЗ в Украине, можно предположить, насколько бы меньше было экономическое бремя в год по стране, если бы часть больных поллинозом, АР и БА получали СИТ (взяты цены относительно стабильного 2013 года). Для больных поллинозом сумма экономии составила 4233,6 млн. грн., для АР, соответственно, 17270 млн грн , для аллергической БА, соответственно, 35280 млн грн. Вместе – 56784 млн грн. Здесь,безусловно, не учтен такой важный аспект проблемы, как предупреждение перехода АР в БА, что также имеет большой экономический эффект. Укажем, что весь бюджет здравоохранения Украины на 2017 год, составляет 62 млрд гривень.

Конечно, мы понимаем всю условность полученных нами цифр, однако для нас важно было показать, как вполне реальный в условиях Украины подход может существенно уменьшить экономическое бремя АЗ.

Таким образом, исходя из вышеизложенного, можно сделать следующие выводы:

1.Аллергические заболевания в Украине, вследствие значительной распространенности, проблем в их диагностике и лечении, наносят огромный ущерб ее жителям и государству.

  1. Пассивный охват потенциально существующих в Украине болеющих АЗ аллергодагностикой не превышает 2%, а получающих СИТ – 0,2%.
  2. Диагностика и СИТ в Украине, проводимая отечественными аллергенами, при анализе ретроспективных данных, оказалась высокоэффективной. Причем, с течением времени наблюдения за больными доля лиц с полной ремиссией АЗ возрастает, а доля лиц со срывом ремиссии – падает.

4.Технологические процессы производства препаратов аллергенов на отечественном предприятии находятся в русле современных требований, включая и сугубо отечественные ноу-хау, обеспечивая пациентам высокачественное обследование и эффективное лечение. Предприятие «Иммунолог» полностью выполняет роль отечественного производителя аллергенов и в плане  клинического ассортимента, и в ценовом аспекте, являясь для украинской аллергологии службообразующим предприятием. 

Литература

1.Воробьева О.В. Сравнительный и исторический анализ методического процесса в аллергологии. Аллерген-специфическая иммунотерапия.  М, 2012. – 24 С.

2.Гогунська І.В. Специфічна імунотерапія у хворих на алергічний риніт з поєднаною сенсибілізацією до побутових  та пилкових алергенів. Повідомлення 3. //Ринологія. – 2010. – № 3. – С. 3-11

3.Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М., ≪Фармарус Принт Медиа≫. 2010, 228 с.

4.Дитятковська Є.М., Гогунська І.В., Дитятковський В.О. Алергічний риніт. Епідеміологія, патогенез, діагностика, лікування. – Київ: Вістка, 2014. – 208с.

5.Заболотний Д.І., Мельников О.Ф., Гогунська І.В., Сидоренко Т.В., Пухлик Б.М. Спосіб моделювання специфічної гіпосенсибілізації при полівалентній алергії.// Патент на корисну модель №65021 Україна. Опубліковано 25.11.2011, Бюл. № 22.

6.Зайков С.В.,Богомолов А.Е. Современные подходы к лабораторной диагностике аллергических заболеваний – //Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія– 2012. – с. 67-69 .

7.Консенсус WAO–ARIA–GA2LEN по молекулярной диагностике аллергии (Часть I) – Walter Canonica и др. // Аллергология и иммунология, 2014, том 15, №1, с. 6-17.

8.Консенсус WAO–ARIA–GA2LEN по молекулярной диагностике аллергии (Часть 2) – Walter Canonica и др. // Аллергология и иммунология, 2014, том 15, №2, с. 85-94.

9.Пухлик Б.М., Русанова В.Б. Технологія компакт-ланцетів – пріоритет України.// Ліки України. – №1, 1999. – С. 45-47

10.Пухлик Б.М. 100-летие аллерген-специфической иммунотерапии аллергических заболеваний. //Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2011.– Спецвип. №2,с.6-10.

11.Пухлик Б.М. Аллергология для семейного врача – Киев – «Доктор-Медиа», 2012, С- 278.

12.Пухлик. Поллиноз. – Винница, 2017 – С-65.

13.Райкис Б.Н., Казиев А.Х. Настоящее и будущее лечебных аллергенов. – М.: Триада-Х, 2001. С– 246.

14.Allam J.P., Bieber Tl., Novak N. Dendritic cells as potential targets for mucosal immunotherapy //Curr Opin Allergy Clin Immunol. – 2009. – Vol. 10. – Р.125-126.

15.Allergen immunolherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. Int. J. Immunorehabil.  2000. 2, № 3. C. 52—57.

16.Canonica W.G. Sublinqual Immunotherapy. World allergy Organisation Position paper // WAO Journal.  – 2009. – P. 233-281.

17.Canonica G, Cox L, Pawankar R, et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J 2014; 7:6.

18.Malling H.-J., Agrell B., Croner S., S. Dreborg Diagnosis and immunotherapy of mould allergy: Screening for mould allergy // Allergy. – 2007. – Vol. 40, Issue 2. – P. 108 – 114.

19.Pawankar R, Canonica GW, ST Holgate ST, Lockey RF, Blaiss M: Белая книга WAO по аллергии (обновление, 2013).

20.Passalacqua G, Garelli V, Sclifo F, Canonica GW. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis and conjunctivitis. Immunotherapy 2013; 5:257–264.
21.Passalacqua G, Compalati E, Canonica GW. Sublingual immunotherapy: clinical indications in the WAO-SLIT position paper. World Allergy Organ J 2010; 3:216–219.